La insoportable levedad de los antidepresivos

Una de las estrategias de manipulación de la evidencia más utilizadas (que podríamos definir, en una de sus acepciones, como la exageración deliberada de los efectos positivos de un medicamento a través de artefactos metodológicos que consiguen demostrar científicamente efectos clínicamente irrelevantes), sobre todo con los medicamentos psicoactivos, es el recurso a la medición de los efectos de los medicamentos a través de escalas.

En la depresión, la más utilizada es la Escala de Hamilton. Hasta ahora, existía la sospecha de que las mejorías que los pacientes deprimidos experimentaban tras la utilización de medicamentos antidepresivos demostradas en los ensayos clínicos solo eran relevantes para el bueno de Hamilton pero no para los pacientes.

En esta entrada, que traducimos por su interés, la psiquiatra Joanna Moncrieff se hace eco de un artículo sobre metodología de la investigación con drogas psicoactivas de 2013 (por tanto, muy técnico y escasamente difundido) que aporta evidencia sobre la insoportable levedad de la investigación con antidepresivos, esos peligrosos, sobrevalorados e hiperutilizados placebos.

«El psiquiatra alemán, Stefan Leucht y sus colegas, han producido otro papel muy importante (1). Los resultados indican que las pequeñas diferencias que normalmente se encuentran entre los antidepresivos y el placebo están muy por debajo de las diferencias que podrían ser clínicamente detectables o significativas.

Leucht et al. han llevado a cabo el primer intento exhaustivo y sistemático para proporcionar alguna evidencia empírica sobre lo que constituye una diferencia clínicamente significativa en las puntuaciones de las escalas de evaluación de la depresión, como la Escala de Hamilton. Aunque el estudio no se propuso explorar los efectos antidepresivos, esta es la escala más utilizada para evaluar la eficacia de los antidepresivos en los ensayos clínicos controlados con placebo. En 2004, el NICE declaró que una diferencia en la Escala Hamilton de tres puntos era clínicamente significativa (2). Esta estimación parece que había salido de la nada, sin embargo. Al menos, el NICE nunca dio ninguna explicación sobre las evidencias que sustentaban esta afirmación y, de hecho, fue retirada de la Guía actualizada publicada en 2009. El análisis de Leucht et al. muestra que este cálculo del NICE era efectivamente muy optimista.

El estudio ha utilizado los datos existentes del antidepresivo mirtazapina y recopila la información de 43 ensayos clínicos realizados con personas con diagnóstico de «trastorno depresivo mayor. Los autores usaron un método de vinculación para intentar encontrar correspondencias entre las puntuaciones de la Escala Hamilton para la Depresión y otro instrumento de uso común, la Escala de Impresión Clínica Global (CGI) (3). La Escala Hamilton es una de las escalas de evaluación más utilizados para medir los efectos de los antidepresivos. La versión normal incluye 17 preguntas y tiene una puntuación máxima de 52 (4). El CGI consta de dos escalas calificadas por un médico, una centrada en la gravedad de la condición y el otra en el nivel de mejora, en un rango de 1 a 7. Los expertos afirman que la escala CGI es «intuitivamente entendida por los médicos» (1, p 243) y parece tener tiene una buena fiabilidad entre observadores (5).

El artículo se centra en la evaluación de los criterios de uso común para clasificar un efecto como «respuesta al tratamiento» (reducción de 50% en la puntuación basal en la Escala Hamilton) y como «remisión de la enfermedad» (puntuación de la Escala Hamilton de 6 o menos). Los autores concluyen que estos criterios son válidos porque corresponden a una puntuación en la escala CGI que mide la mejora de 2 («mucho mejor») y una puntuación en la escala CGI que mide la gravedad de 1-2 (no enfermedad o trastornos «borderline»), respectivamente.

Los resultados más interesantes, sin embargo, están enterrados en el centro del artículo. Esta es la sección en la que se informa sobre la vinculación existente entre el cambio en las puntuaciones de Hamilton y la puntuación en la escala CGI que mide la mejora. Una reducción de 3 puntos en la Escala de Hamilton correspondió a una puntuación de 4 en la escala CGI de mejora, es decir, «sin cambios». En otras palabras, los médicos no podían detectar mejoría clínica en aquellos pacientes deprimidos en los que sí había una mejoría de 3 puntos en la Escala de Hamilton.

La lectura de la figura 3 en el papel, una puntuación en la escala que mide la mejora del CGI de 3 (es decir. «mejoría mínima») se correspondió con un cambio en la puntuación de Hamilton de alrededor de 8 puntos. Para alcanzar una puntuación CGI de 2 (la que indica que los clínicos ven al paciente «mucho mejor»), requiere un cambio de 14 puntos.

Lo significativo es que en un meta-análisis de Irving Kirsch y sus colegas, la diferencia global que existía entre el efecto de los antidepresivos y el del placebo era de sólo 1,7 puntos en la escala de Hamilton (6). Estudios posteriores han reproducido estos pequeños efectos (7). Estos efectos están, evidentemente, muy por debajo del nivel correspondiente a una «mejoría mínima» en el CGI (que hemos visto necesita una variación en la Escala de Hamilton de, al menos, 8 puntos). Estas diferencia de menos de 2 puntos en la Escala Hamilton son aún más bajas que la diferencia de 3 puntos que se correspondía con las calificaciones clínicas en la escala CGI de «sin cambios».

Al considerar la escala que mide la gravedad en el instrumento CGI, la reducción de las puntuaciones de Hamilton asociadas con el traslado de una categoría de gravedad a otra (de una enfermedad leve a moderadamente enfermo, por ejemplo) fue de entre 5 y 6 puntos. Así, las diferencias entre los antidepresivos y el placebo no serían suficientes para que los enfermos pasaran de una categoría de gravedad a otra, es decir, para que se puiera afirmar que la mejoría se ha debido al medicamento.

Mucho se ha hablado del hecho de que las personas con depresión severa, en el análisis de Kirsch et al-, mostraron diferencias ligeramente más grandes entre el medicamento y el placebo. Incluso en este grupo, sin embargo, la diferencia en la Escala Hamilton fue de sólo 4 puntos, apenas por encima del umbral de detectabilidad en el CGI, sin que ni siquiera llegue a los criterios clínicos de mejora mínima o para pasar de una categoría de gravedad a otra (8).

El análisis de los criterios de la «respuesta» del CGI revela también que para que pueda detectarse una «respuesta» al tratamiento clínicamente significativa, la puntuación en la Escala Hamilton debe reducirse al menos 12 puntos. Esto representa una reducción del 50% de las puntuaciones de la Escala  Hamilton basales medias, es decir, de 24 puntos de media en los ensayos incluidos. Los autores sugieren que esto es bastante típico de los niveles de gravedad de los ensayos con antidepresivos en general. Por lo tanto, la cantidad de cambio en la Escala de Hamilton necesaria para que pueda considerarse que ha habido una «respuesta» al tratamiento es también mucho mayor que las diferencias entre los antidepresivos y el placebo encontradas en los ensayos con antidepresivos.

Una reducción de 2 puntos en una escala de 52 siempre me ha parecido como una cantidad insignificante, pero Leucht et al., proporcionan evidencia empírica para apoyar esta corazonada. Hay problemas con este análisis, por supuesto. El CGI puede parecer intuitivo, pero es probable que sea muy subjetivo y refleja lo que observan los médicos y no lo que los pacientes se sientan. Hay muchos problemas con la escala de Hamilton también, sin embargo.

He escrito anteriormente acerca de los defectos metodológicos en los estudios controlados de antidepresivos frente a placebo y, en particular, por la falta de cegamiento y la posibilidad de que algunos de los efectos psicoactivos de los medicamentos puedan modificar las puntuaciones en la Escala de Hamilton independientemente de que exista cualquier efecto sobre los procesos biológicos subyacentes [http:// joannamoncrieff.com/2013/11/27/why-theres-no-such-thing-as-an-antidepressant /]. El análisis de Leucht et al. sugiere que las diferencias modestas encontradas entre los antidepresivos y el placebo, aunque sean reales, no son lo suficientemente grandes como para ser clínicamente significativas.

¿Importa esto? Si los antidepresivos en realidad fueran solo elegantes placebos (smarties) y no tuvieran efectos adversos, tal vez no importaría (…). Los antidepresivos no son inertes, sin embargo. Como todos los fármacos activos que alteran nuestro organismo de maneras de las que no somos plenamente conscientes y puede tener consecuencias, poco frecuentes y/o en el largo plazo, que no se detecten en los ensayos clínicos. Por esa sola razón, tenemos que estar seguros de que los antidepresivos realmente tienen efectos beneficiosos que realmente valen la pena. La investigación más reciente sugiere que no.

1. Leucht S, Fennema H, Engel R, Kaspers-Janssen M, Lepping P, Szegedi A. What does the HAMD mean? J Affect Disord 2013 Jun;148(2-3):243-8 http://www.jad-journal.com/article/S0165-0327(12)00834-8/abstract .
2. National Institute for Health and Clinical Excellence. Depression: Management of depression in primary and secondary care. Clinical practice guideline Number 23. London: National Institute for Clinical Excellence; 2004.
3. Guy W. The Clinical Global Impression Scale. ECDEU Assessment Manual for Psychopharmacology- Revised.Rockville, MD: US Department of Education, Health and Welfare; 1976. p. 218-22.
4. Hamilton M. A rating scale for depression. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1960 Feb;23:56-62.
5. Nierenberg AA, DeCecco LM. Definitions of antidepressant treatment response, remission, nonresponse, partial response, and other relevant outcomes: a focus on treatment-resistant depression. J Clin Psychiatry 2001;62 Suppl 16:5-9.
6. Kirsch I, Moore TJ, Scoboria A, Nicholls SS. The emperor’s new drugs: an analysis of antidepressant medication data submitted to the US Food and Drug Administration.. Prevention and Treatment 2002;5.
7. Turner EH, Matthews AM, Linardatos E, Tell RA, Rosenthal R. Selective publication of antidepressant trials and its influence on apparent efficacy. N Engl J Med 2008 Jan 17;358(3):252-60http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMsa065779 .
8. Kirsch I, Deacon BJ, Huedo-Medina TB, Scoboria A, Moore TJ, Johnson BT. Initial severity and antidepressant benefits: a meta-analysis of data submitted to the Food and Drug Administration. PLoS Med 2008 Feb;5(2):e45http://www.plosmedicine.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pmed.0050045 .