Hace solo dos días publicábamos «El escándalo Pradaxa» en relación con los datos que ponían en duda que no hiciera falta monitorizar los niveles del nuevo anticoagulante (NACO) dabigatran (nombre comercial Pradaxa) y los esfuerzos de la compañía por introducir el fármaco para una indicación sin evidencias científicas suficientes como es el periodo peri-cardioversión.

Esta semana, Deborah Cohen, la misma autora que publicó en el BMJ en 2014 el trabajo de investigación que alertaba de los problemas con el Pradaxa, publica, también en el BMJ, otro grave problema detectado en relación con el rigor científico del ensayo clínico pivotal de otro NACO superventas, el rivaroxaban (Xarelto en su nombre comercial).

Vuelve a cumplirse la ley de beneficios inversos aplicada a los medicamentos enunciada por Brody y Light: la ratio beneficio-daño es inversamente proporcional a la agresividad con que se realiza la campaña de marketing del producto. Es decir, cuanto más intensas sean las estrategias comerciales de los fabricantes, más probable es que el medicamento acabe produciendo daño a los pacientes y a la salud pública. Verbigracia: cuantas más presiones comerciales se reciban por parte de la industria menos se deberían prescribir los nuevos medicamentos. 

Pero esto no ocurre y al final los pacientes sufren las consecuencias

Decisiones duras con evidencias débiles

Un nuevo aviso a los «early adopters», esos médicos «a la última», los primeros en utilizar las innovaciones farmacológicas: la elevada frecuencia de «reversals» (hablamos aquí ya de las revocaciones), hace muy poco recomendable correr riesgos con los fármacos: menos de la mitad de los mejores trabajos de investigación confirman sus hallazgos con el tiempo; en los demás, se comprueba que eran falsos, exageradamente optimistas o no se sabe en absoluto porque no hay comprobaciones.

El escádalo Xarelto 

¿De qué se trata esta vez? Médicos y científicos están pidiendo una investigación independiente sobre el ensayo clínico principal, el ROCKET-AF, utilizado para demostrar la efectividad y seguridad del Xarelto, publicado en el NEJM en 2011, por los problemas que se han encontrado en el brazo del medicamento que servía de control: el de la warfarina. Bayer, otro laboratorio alemán como el que ha desarrollado el Pradaxa (Boehringer Ingelheim), es el fabricante del Xarelto (¿Dónde han quedado el rigor de la ética calvinista alemanes?)

El Xarelto fue comercializado en Estados Unidos por Janssen, una división del gigante Johnson and Johnson. En el año 2014, el Xarelto fue el 23 fármaco que más ventas facturó en el mundo (3679 millones) y experimentó el mayor incremento en ventas anuales de todo el top 25: un 77%.

 

Bayer se basó en el ROCKET-AF para obtener la aprobación tanto de la FDA norteamericana como de la EMA europea.

Es decir, el ROCKET-AF es la clave del «pelotazo Xarelto»

En el ensayo ROCKET-AF participaron 14.000 pacientes mayores de 14 años y sus resultados demostraron, en el año 2011, que el Xarelto no era inferior a la warfarina para prevenir accidentes cerebrovasculares isquémicos o embolia sistémica. No hubo diferencias significativas entre ambos grupos en relación con el riesgo de hemorragia mayor, aunque la hemorragia intracraneal y aquellas que fueron fatales se produjeron con mayor frecuencia en el grupo de la warfarina. Pero ahora, hay sospechas fundadas de que no se ha manejado bien el grupo de los pacientes tratados con warfarina.

A principios del 2015, el BMJ denunció que el dispositivo utilizado para medir el INR (un parámetro que controla el grado de anticoagulación) de los pacientes que estaban siendo tratados con warfarina, había sido retirado del mercado en diciembre de 2014. ¿Por qué?

Porque este dispositivo no funcionaba bien: infraestimaba el INR, es decir, debido a sus erróneas mediciones parecía que los pacientes necesitaban más dosis de warfarina, con lo que al incrementar el grado de anticoagulación, sin que fuera realmente necesario, había más riesgo de que se produjeran fenómenos hemorrágicos en el el grupo de pacientes tratados con warfarina.

Es decir, es muy posible que el ensayo ROCKET haya sobreestimado la seguridad, comparada con la de la warfarina, del Xarelto.

El BMJ contactó en abril de 2015 con las agencias reguladoras FDA y EMA: ambos organismos afirmaron desconocer que el ROCKET-FA había utilizado este dispositivo defectuoso para medir el INR de los pacientes tratados con warfarina.

En noviembre de 2015, 7 meses después del aviso del BMJ (rápidos no son), la EMA declaró que, efectivamente, parecía que el aparato defectuoso podía haber influido en los resultados de los pacientes del grupo de la warfarina en el ensayo ROCKET-AF. 

El director de la EMA aprovechó para hacer una poco tranquilizadora petición: 

«Sería bueno tener investigaciones independientes con los nuevos anticoagulantes como manera de mejorar la confianza en estos fármacos».

La FDA también actuó, a su manera….. despacio, muy despacio. 

En diciembre de 2015 Johnson y Johnson, la empresa que comercializó el Xarelto en EE.UU, y Bayer, su fabricante, contraatacaron, emitieron dos declaraciones idénticas:

«Hemos llevado a cabo una serie de análisis de sensibilidad que confirman los resultados del estudio ROCKET-AF y el perfil de riesgo-beneficio positivo de Xarelto (rivaroxaban) en pacientes con fibrilación auricular no valvular«.

Para Harlan Krumholz, profesor de cardiología en la Universidad de Yale, estas explicaciones no son suficientes y opina que el NEJM debería informar a la comunidad científica de las dudas que han surgido respecto a los resultados del estudio ROCKET-AF:

«El estudio debería ser considerado por el NEJM de validez incierta hasta que se haga un examen más a fondo… (también) debería hacerse una investigación independiente para determinar si hay motivos para la retirada del fármaco del mercado«

Otra vez fallan las agencias reguladoras

Antes de la aprobación del Xarelto, las autoridades reguladoras norteamericana y europea ya habían recibido algunos informes de expertos preocupados por el control de la warfarina en el ensayo ROCKET-AF.

De hecho, dos revisores clínicos de la FDA recomendaron que el medicamento no fuera aprobado porque no se había controlado adecuadamente el INR del grupo de la warfarina. Era el año 2011:

«ROCKET no proporciona información suficiente para evaluar la relativa seguridad y eficacia del Xarelto en pacientes en los que la administración warfarina pueda ser bien controlado», escribieron en una nota de la FDA.

Como ya hemos comprobado varias veces, las presiones de las compañías pesan más que la seguridad de los pacientes. Los expertos no fueron escuchados y ni siquiera se intentó comprobar la validez de las mediciones del INR realizadas con los pacientes del grupo de la warfarina.

Pero la FDA también falló en el control del dispositivo de medición del INR. Desde el año 2002 había informes que alertaban que el aparatito no medía bien

¿Qué hizo la FDA? En el 2005, reprender a la empresa HemoSense -que comercializaba el dispositivo defectuoso antes que la compañía Alere comprara los derechos- por no haber investigado «mediciones erróneas clínicamente significativas» que se estaban observando.

Pero ni las advertencias ni la falta de respuesta de la empresa fueron un problema para aprobar las nuevas versiones del dispositivo, que siguió en el mercado, mal midiendo INRs hasta finales del año 2014.

La FDA no ha dado explicaciones todavía, a pesar de las preguntas del BMJ, sobre las razones de su pasividad.

Bayer y Johnson and Johnson protegiendo «su tesoro»

Claro, la reputación de un fármaco superventas como el Xarelto, con una facturación anual de casi 4000 millones en todo el mundo (y subiendo), debe ser protegida como un tesoro por las compañías implicadas.

El BMJ preguntó a Johnson and Johnson, Bayer y a la Universidad de Duke, que había colaborado en la investigación,

(1) si algún investigador se había quejado de problemas con las lecturas del INR, y

(2) si se habían validado las mediciones de INR  del dispositivo en algún momento.

Nadie ha respondido.

Esta validación, antes y durante la realización del ensayo, es fundamental, según el ex-funcinario de la FDA Bob Powell: se trata de comprobar la especificidad y la reproducibilidad de una prueba de diagnóstico utilizada durante un ensayo clínico. Algo básico.

¿Por qué no se hizo?

Un error es poco probable en trabajos científicos de esta magnitud. 

La EMA ha informado al BMJ que ya ha pedido a las empresas y a la Universidad de Duke que comprueben los análisis de INR de los pacientes tratados con warfarina en el ROCKET-FA.

Por ahora, solo la Universidad de Duke ha respondido:

«Los resultados de los re-análisis son consistentes con los resultados del ensayo original y no alteran las conclusiones del ROCKET-AF. El rivaroxaban es una alternativa razonable a la warfarina y no es inferior en la prevención del ictus y de la embolia sistémica, aunque con menos hemorragias intracraneales y fatales«.

Pero para muchos científicos, sigue faltando, en este grave caso, transparencia con la información en poder de las empresas y de la propia Universidad.

Parece conveniente que cualquier re-análisis de los datos debería ser realizado por investigadores independientes.

Los nuevos anticoagulantes bajo sospecha

Las agencias reguladoras están muy preocupadas con lo que está pasando con los NACOs.

A finales de 2015, tanto la EMA como la FDA, ante las presiones del BMJ y tras tener constancia de la documentación que ocultaba Boehringer Ingelheim -gracias a un juicio llevado a cabo en EE.UU contra la empresa alemana y que acabó con una indemnización millonaria  a los afectados por el Pradaxa (650 millones)- llevaron a cabo una serie de reuniones para discutir la necesidad de medir los niveles en sangre de los fármacos y poder así ajustar la dosis para maximizar el beneficio y minimizar el daño, a pesar de que todos los fabricantes afirman que esto no es necesario.

Recuerden, que el principal argumento de venta de los NACOs es la no necesidad de monitorización. Si se rompe este argumento y, además, aparecen dudas sobre su seguridad relativa, «by, by NACOs»

Un alto funcionario de la FDA, Robert Temple, director adjunto del Center for Drug Evaluation and Research de la FDA señaló en una reunión conjunta con la EMA que piensa que hay argumentos científico de peso para exigir la necesidad de medir los niveles en sangre de estos medicamentos y el ajuste de sus dosis:

«Niveles demasiado bajos conducen a ICTUS y niveles demasiado altos a hemorragias graves por lo que la optimización de las dosis parece que vale la pena«

Pero la cosa tiene todavía miga: una vez que un medicamento está en el mercado, los reguladores carecen de un mandato para actuar a menos que existan problemas de seguridad.

Como las compañías no hacen estudios post-comercialización y detectar problemas de seguridad a través de las declaraciones de eventos adversos puede llevar décadas, pues parece que estamos condenados a seguir sometiendo a los pacientes a riesgos desconocidos durante unos cuantos años más.

¿Condenados?

No.

La decisión de utilizar medicamentos potencialmente muy peligrosos y que están bajo sospecha es de los médicos.

Ni una receta más de NACOs hasta que todo esto se aclare, por favor

(y, mucho menos, ampliar sus indicaciones).