Critica de la Iniciativa Cochrane al informe de la EMA sobre la vacuna del papiloma: ni científico, ni transparente, ni independiente

Peter Gøtzsche, coordinador del Centro Nórdico Cochrane, junto con Karsten Juhl Jørgensen, Deputy Director del Centro Nórdico Cochrane, Tom Jefferson, investigador del Centro de Medicina Basada en la Evidencia de Oxford, Margrete Auken, de The Greens/European Free Alliance, y Louise Brinth, de la Unidad de Síncopes de Hospital Frederiksbergha de Copenague, han escrito una dura réplica al Informe de la EMA sobre la seguridad de la vacuna del papiloma, realizado a instancias del gobierno de Dinamarca, tras la publicación por médicos daneses de una serie de casos de niñas que desarrollaron -después de ser vacunadas del papiloma- síntomas neurológicos graves: el síndrome de Dolor Regional Complejo (Complex Regional Pain Syndrome o CRPS) -una entidad de dolor crónico que afecta a las extremidades- y el de Taquicardia Postural Ortostática (Postural Orthostatic Tachycardia Syndrome o POTS).

El Informe de la EMA (en adelante, Informe) ya había sido criticado por los médicos daneses autores de los trabajos y otros científicos (ver resumen en esta entrada)

La crítica de la Cochrane comienza recordando que el artículo 6 del Tratado de la UE y la Carta de los Derechos Fundamentales de la Unión Europea (1) establecen la transparencia como un valor esencial que «contribuye a reforzar los principios de la democracia y el respeto de los derechos fundamentales». 

Seguidamente se enumeran las áreas en las que el Informe de la EMA es claramente decepcionante:

– falta de rigor democrático:

+ poca transparencia, responsabilidad ante los ciudadanos y respeto a su derecho a saber las incertidumbres relacionadas con la seguridad de las vacunas contra el VPH

+ imponer un «secreto extremo», con acuerdos de confidencialidad para toda la vida, a los miembros del grupo de trabajo y los expertos científicos que han evaluado la vacuna

+ no haber gestionado adecuadamente los conflictos de interés

– falta de rigor científico:

+ no cumple los estándares profesionales y científicos que deben ser exigidos en la evaluación de la ciencia y los datos relativos a la seguridad de las vacunas contra el VPH: por ejemplo, al haber pedido a los fabricantes de las vacunas que evaluaran los daños potenciales de productos en los que tienen grandes intereses financieros

+ despreciar las legítimas preocupaciones de profesionales y autoridades danesas

Gøtzsche recuerda que Dinamarca se puso en contacto con la Comisión Europea en el año 2015 que, a su vez, pidió a la EMA que evaluara los datos daneses que relacionaban las vacunas contra el VPH con daños graves neurológicos.

Estos datos incluían artículos revisados por pares publicados por la Dra. Louise Brinth, médico de la Unidad de Síncope en el hospital Frederiksberg en Copenhague, y una revisión de los datos globales realizada por el Centro de Vigilancia de Uppsala, colaborador de la OMS.

Los síntomas sospechosos de estar causados por la vacuna son similares a los observados en trastornos funcionales como el Síndrome de Fatiga Crónica (CFS) e incluían el POTS y el CRPS.

El mecanismo podría ser una reacción autoinmune provocada por el componente activo de la vacuna o algún adyuvante. Estos síndromes son difíciles de diagnosticar y es probable que, debido a ello, tengan bajos niveles de declaración, lo que complica los estudios de una posible relación de causalidad.

El informe oficial de la EMA rechaza de manera categórica que los síntomas puedan estar relacionados con las vacunas. Sin embargo, sólo siete meses antes la EMA había reconocido que «no puede ni negarse ni confirmarse que exista una relación causal entre el POTS y Gardasil, una de las vacunas contra el VPH» (3).

Cuando la Dra. Brinth contestó el informe de la EMA, publicado el 17 de diciembre de 2015  (aquí nos ocupamos de analizarlo), no había tenido acceso al informe interno confidencial (4), mucho más completo, que ahora ha sido filtrado y que sirve para confirmar las deficiencias democráticas y científicas que ya eran patentes en el publicado inicialmente.

La Dra. Brinth, en su contestación a la EMA, se defendía de «conjeturas peyorativas… totalmente inadecuadas para una autoridad de la UE«: 

«la EMA, en lugar de alabar la diligencia danesa, genera dudas sobre si una investigación revisada por pares debe creerse.»

Aspectos científicos del informe de la EMA criticables

1- La EMA plantea interrogantes sobre la calidad del diagnóstico realizado por los expertos daneses en 50 de los 83 casos informados, y lo hace, como hemos sabido tras conocer el informe confidencial completo, «sin haber accedido a los registros médicos completos».

2- La estrategia de búsqueda en la literatura realizado para identificar casos de POTS o CRPS es muy deficiente metodológicamente: ni en el informe oficial ni en el más completo filtrado aparece descrita la estrategia de búsqueda.

Como afirma Gøtzsche:

«Es un requisito fundamental para las búsquedas sistemáticas que la combinación de los términos de búsqueda esté claramente descrita (8)… Esto es muy importante ya que las empresas tienen un enorme interés en no encontrar los posibles daños en las bases de datos. Cuando la Agencia danesa en 2014 pidió a Sanofi Pasteur/MSD que revisara las bases de datos de posibles efectos secundarios de la vacuna contra el VPH, la empresa buscó POTS de una forma tan negligente que el número de casos detectados fue anormalmente bajo (9). Este detalle fue descubierto por el Consejo Nacional de Salud de Dinamarca gracias a que sólo 3 de los 26 informes daneses sobre POTS fueron detectados en la búsqueda de la compañía»

3- La pregunta de la EMA  a las empresas, en relación con los posibles efectos secundarios detectados en los experimentos, tiene otra limitación: en los ensayos clínicos, el grupo control -en el que teóricamente se utilizaba un producto inerte (placebo)- contenía aluminio, el mismo adyuvante que lleva la vacuna y el compuesto del que se sospecha puede estar en relación con los síntomas neurológicos. Como expresa la Cochrane:

«es difícil encontrar una diferencia entre los daños de la vacuna y los causados por el grupo que recibió «placebo», pero la EMA no abordó este problema fundamental en su informe oficial»

4- La EMA también en su Informe concede una importancia desmesurada a la «incidencia esperada» de POTS y CRPS en la población general no vacunada. Este indicador, explicaba la Dra. Brinth en su contestación, es poco útil:

«No es posible, por el momento, dar una estimación razonable de la incidencia de estas entidades patológicas muy poco reconocidas y mal diagnosticadas, con prácticas diagnósticas muy diferentes en función de la nacionalidad, la especialidad médica, etc»

La Cochrane está de acuerdo con Brinth:

«Uno de los principales argumentos en el informe de la EMA era que no había ninguna diferencia entre la incidencia observada y la esperada. Sin embargo, la investigación detrás del cálculo de la incidencia observada es de muy mala calidad… Por ejemplo, para algunos de los análisis, se utilizó la incidencia observada de síndrome de fatiga crónica para estimar la incidencia esperada de POTS. La EMA llega a afirmar que el número de casos observados de POTS fue, en general, inferior a lo esperado en casi todas las regiones y países, excepto Dinamarca. Esta observación debería hacer sospechar a la EMA que los informe ​​basados en incidencia esperada son extremadamente poco fiables. Resulta científicamente inaceptable que el informe oficial de la EMA conceda más peso al débil argumento de la diferencia entre lo «observado frente a lo esperado» que a los mucho más fiables datos de Uppsala»

5- El Informe no considera otras evidencias de daños inmunológicos de las vacunas del VPH y otras antivirales:

Por ejemplo, el Informe reconoce la existencia de una vigilancia estrecha de posibles efectos ováricos de las vacunas de VPH, “una enfermedad potencial de origen inmunológico». Pero no se menciona nada acerca de este importante daño potencial en el informe oficial de la EMA a pesar de que existe una importante sospecha de que esta posible toxicidad severa de la vacuna es de origen auto-inmunitario igual que el POTS o el CRPS   

De igual modo, el Informe no reconoce que han existido casos de efectos secundarios inmunológicos raros de las vacunas que han tardado en ser admitidos. Cuando algunos médicos alertaron a la comunidad científica de la posibilidad de que Pandemrix, una de las vacunas contra la gripe pandémica utilizadas en el período 2009-2010, podría estar relacionada con la aparición de la narcolepsia en personas con un tipo de tejido específico, la reacción fue ridiculizar a estos médicos. Ahora se ha establecido firmemente que Pandemrix puede causar  narcolepsia, una condición muy grave, incluso varios años después de la vacunación de los niños y adolescentes, y que esta enfermedad es de origen inmunológico.

Aspectos democráticos del informe de la EMA criticables

1- Pero además de los aspectos científicos del Informe, como vemos muy mejorables, la Dra. Brinth también criticaba la falta de transparencia en relación con la posición de los expertos que participaron en la elaboración de dicho documento:

«A mi leal saber y entender se presenta la conclusión de las reuniones y el informe de los expertos como si fuera un resultado unánime.. Esto suena raro… en un asunto tan complejo… (más bien parece)… la creación de un falso consenso»

La Cochrane está de acuerdo en que el informe oficial intenta trasmitir en todo momento «que no hay nada de qué preocuparse en relación con la seguridad de las vacunas y que los expertos consultados por el EMA están completamente de acuerdo».

Pero el acceso al Informe completo filtrado, confirma las sospechas de Brinth:

«El informe interno confidencial de la EMA (4) revela que varios expertos consultados tenían la opinión de que la vacuna podría no ser segura y afirmaron la necesidad de seguir investigando; pero nada de esto aparece en el informe oficial.»

La EMA ha impuesto lo que la Cochrane llama un «nivel de secreto extremo» que en su opinión es anti-democrático y que la propia EMA define:

«Los expertos de la EMA están obligados a un deber de la confidencialidad de por vida. … Incluye, por ejemplo, el hecho de que haya habido una reunión, que haya sido nominado para participar, la agenda de la reunión, el producto o la empresa en cuestión implicados, los participantes, cualquier parte de los debates o su resultado. Toda la documentación (correspondencia, informes, actas, etc.) debe mantenerse confidencial y almacenarse en un lugar seguro o ser destruida».

2- De igual modo hay graves dudas sobre la independencia del Informe.

Para Brinth y la Cochrane es inaceptable que la EMA no haya especificado que permite a las compañías farmacéuticas ser sus propios jueces. Con una facturación mundial de unos 25 mil millones de euros, parece ingenuo pedir a las farmacéuticas que busquen efectos secundarios en sus propias bases de datos de un producto tan lucrativo. 

Este no es un procedimiento aceptable, sobre todo cuando hay innumerables ejemplos de como las compañías farmacéuticas ocultan graves daños de sus productos – incluso letales – a las autoridades (6). Parece incoherente dar credibilidad a los datos de unas empresas que ganan millones y «despachar» con poco rigor los datos de médicos independientes. 

3- Conflictos de interés

De acuerdo con las leyes de la administración pública de varios países europeos, las personas nunca deben estar en una posición en la que se les pida evaluarse a sí mismos. Por ejemplo, la legislación danesa establece:

«Cualquier persona que trabaja en la administración pública debe ser descalificada en relación a un caso particular, si él o ella tiene un interés personal o financiero especial en el resultado … La persona que esté inhabilitada en relación con un caso no puede tomar decisiones, participar en la toma de decisiones o de cualquier manera ayudar en la consideración del caso».

La EMA pidió a los expertos convocados que proporcionaran «un examen acumulativo de los datos disponibles en los ensayos clínicos, en la literatura y los registrados tras la comercialización con el fin de evaluar los casos de CRPS y POTS y… una evaluación crítica de la fuerza de la evidencia acerca de una posible asociación causal de la vacuna contra el VPH«.

Además hubo un Grupo Asesor Científico (GAC) para supervisar las conclusiones de los expertos.

En una audiencia sobre la seguridad de las vacunas contra el VPH que tuvo lugar en el Parlamento danés el 17 de diciembre de 2015, Enerica Alteri de la EMA dijo a los parlamentarios que el Grupo Asesor Científico de la EMA estaba formado por miembros que eran independientes. Sin embargo, también dijo que habían declarado sus conflictos de interés. Pero la EMA mantiene en secreto tanto sus nombres como sus conflictos de intereses.

La Cochrane relata en el texto de contestación al documento de la EMA como, a través de personas que participaron en reuniones de la EMA, se ha sabido que algunos de los miembros del GAC tenían conflictos de interés económicos en relación con las empresas que venden las vacunas; esto significa que no eran independientes.

El documento de la Cochrane investiga los conflictos de interés de algunos de los expertos que se sabe fueron colaboraron en el Informe de la EMA como Julie Williams (4), profesora de Genética y Neuropsicología de la Universidad de Cardiff y Asesora Científica Principal de Gales desde 2013, o el mismo director de la EMA, Guido Rasi. Ambos han declarado no tener conflictos pero la investigación de la Cochrane lo desmiente.  

Parece poco apropiado utilizar expertos con vínculos financieros con los fabricantes: siempre es posible encontrar expertos sin tales conflictos.

Es necesaria una investigación independiente

Brinth y la Cochrane aceptan que los datos actuales no permiten proporcionar evidencia de que exista una relación causal entre los síntomas y la vacunación pero sí constituyen una señal suficientemente relevante como para hacer una investigación específica independiente y diseñada específicamente para detectar los síndromes descritos.

Afirma la Cochrane:

«Nos resulta totalmente inaceptable realizar una revisión de la literatura sin dar a los lectores detalles de sus métodos, en particular, las estrategias de búsqueda utilizadas… También encontramos que la EMA ha ridiculizado y desestimado la investigación llevada a cabo en la Unidad de Síncope danesa de una manera que es injusta, engañosa, en parte errónea y peyorativa»

Y continua:

«Si las agencias de drogas se comportan así cuando los médicos informan de sus observaciones acerca de los posibles daños graves de los productos aprobados, es poco probable que los médicos se comprometan en alertar al público sobre sus observaciones en el futuro. Esto sería una tragedia para la salud pública.»

Concluye Gøtzsche:

«El informe danés pone de relieve la necesidad de evaluar combinaciones de síntomas en lugar de síntomas independientes. Aunque el número de casos de POTS es muy alto en Dinamarca, en comparación con el resto del mundo, el patrón de síntomas que se observa en el conjunto de datos de Dinamarca es similar a los de informes presentados de otros países. A pesar de que no se puede demostrar con certeza, es probable que pacientes con la misma sintomatología hayan recibido diferentes diagnósticos en diferentes sitios»

Es claro que los datos de informes espontáneos no pueden utilizarse para proporcionar evidencia de una relación causal entre los síntomas y la vacunación. Sin embargo, en vista de las limitaciones metodológicas de los datos disponibles, y el hecho de que los casos observados sobrepasaron los casos esperados -sobre todo en Japón y Dinamarca- las conclusiones del Informe de la EMA deberían ser más cautelosas.

Además, el acceso al informe completo confidencial revela desacuerdos relevantes entre los expertos consulados por la EMA, que no aparecen reflejados en el Informe final

La Cochrane cree que nos encontramos ante una «estrategia de los informes«:

«El escándalo Vioxx y del Diane-35 han demostrado cuán débil es la estrategia consistente en la presentación de informes. En ambos casos hubo informes semejantes. Estos informes consiguieron lo que buscaban: establecer dudas sobre la magnitud real y la gravedad del fenómeno, lo que ralentizó enormemente la respuesta pública. En ambos casos, después se vio que los fabricantes de estos medicamentos conocían las reacciones adversas antes de que el medicamento se comercializara. Este esquema parece que se está repitiendo en el caso de la vacuna contra el VPH»

En una intervención sanitaria preventiva como la vacunación debe haber una tolerancia cero respecto a los efectos secundarios.

Hasta ahora toda la literatura está casi exclusivamente bajo la supervisión directa de la industria; probablemente incluso toda la información con la que contamos proviene de la industria. No hay estudios independientes.

Observaciones finales

1- Los requerimientos de la EMA de confidencialidad de por vida son absurdos. Todo el material disponible sobre posibles daños de una intervención de salud pública dirigida a niños sanos debería ser accesible a cualquiera. Por lo tanto el informe interno de la EMA (4) y todos los demás documentos relacionados con este caso se deberían poner a disposición pública, sin restricciones. Nosotros no encontramos ninguna información comercial confidencial en ninguna parte de los documentos que revisamos:

«El secreto impuesto por la EMA no de interés público. Los reguladores de salud tienden a tener una visión estrecha, ya sea por su competencia o porque se han vuelto demasiado cercanos a la industria farmacéutica»

2- La línea de trabajo de fondo para la EMA parece haber sido que la vacuna debe ser protegida de la crítica a toda costa lo que puede afectar a la credibilidad de los programas de vacunación:

«La crítica poco profesional y difamatoria, como la que planteó la EMA contra los investigadores daneses, no es nueva para los científicos, pero constituye una grave amenaza para el progreso científico y para la salud pública. A aquellos que plantean preocupaciones deberían complementárseles por su valor, incluso si más adelante se demuestra que sus sospechas son incorrectas. De hecho, es un requisito de la agencia danesa que los médicos planteen las preocupaciones que puedan tener… Estos fallos graves de la EMA podrían crear un problema de magnitud mayor con la disminución de las tasas de participación en los programas de detección del VPH. De confirmarse las preocupaciones por los posibles daños de la vacuna contra el VPH, la confianza en la EMA y en las vacunas en general puede sufrir un daño irreparable. De hecho, se sabe que la manipulación por parte de la EMA de la controversia sobre el VPH -fingiendo que tenemos suficiente conocimiento cuando no es así- ya se ha convertido en un desastre de relaciones públicas. En Fionia, el uso de la vacuna se redujo del 74% al 31% en sólo un año (18).»

3- Los procedimientos de la EMA para evaluar la seguridad de las intervenciones médicas -donde las empresas son por lo general sus propios jueces- necesitan elaborarse de nuevo desde cero, y todos los procedimientos y la información deberían ser transparentes para el público. Nuestras sociedades no deberían seguir aceptando que las evaluaciones de seguridad de los medicamentos se dejen en manos de empresas con grandes intereses financieros o de una agencia de medicamentos que recibe el 80% de su financiación de la industria farmacéutica.

4- La salud pública trata acerca de la promoción de la salud y la prevención de la enfermedad y la discapacidad a través de los esfuerzos organizados de la sociedad. Esto implica protección frente a los daños y consiste en la progresión del conocimiento mediante la colaboración abierta. Por lo que podemos ver, las acciones de la EMA en este caso indican que la agencia está más preocupada por la protección de sus propias decisiones anteriores y de la vacuna, que de proteger a los ciudadanos y darles la opción de elegir por sí mismos si desean o no recibir la vacuna contra el VPH. Algunas personas preferirán evitar la vacuna, incluso si el riesgo de daños graves es muy pequeña, y elegir el cribado. No está dentro de las competencias de las autoridades reguladoras el negar el derecho de los ciudadanos a tomar decisiones informadas sobre su propia salud mediante la retención de información importante. Los ciudadanos necesitan información honesta sobre la vacuna y las incertidumbres relacionadas con la misma; no una declaración paternalista de que todo está bien basada en un informe defectuoso de la EMA (2).

 

References

1 Regulation (EC) No 1049/2001 of the European Parliament and of the Council of 30 May 2001 regarding public access to European Parliament, Council and Commission documents. Official Journal of the European Communities 2001;L145:43-8. www.europarl.europa.eu/RegData/PDF/r1049_en.pdf.

2 European Medicines Agency. Assessment report. Human papilloma virus (HPV) vaccines. Nov 11, 2015 (40 pages).

3 Danish Health and Medicines Authorities. EMA’s new assessment of the HPV vaccine: The benefits outweigh the risks. 17 April 2015. https://sundhedsstyrelsen.dk/en/news/2015/emas-newassessment-of-the-hpv-vaccine-the-benefits-outweigh-the-risks.

4 Briefing note to experts. EMA/666938/2015. 13 October 2015 (256 pages).

5 Brinth L. Responsum to Assessment Report on HPV-vaccines released by EMA November 26th 2015. Dec 17, 2015. http://www.ft.dk/samling/20151/almdel/suu/bilag/109/1581470.pdf.

6 Gøtzsche PC. Deadly medicines and organised crime: How big pharma has corrupted health care. London: Radcliffe Publishing, 2013.

7 PRAC co-rapporteur’s referral updated assessment report. Updated report circulated 18 October 2015.

8 Higgins JPT, Green S (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0. The Cochrane Collaboration, 2011.

9 Weber C, Andersen S. Firma bag HPV-vaccinen underdrev omfanget af alvorlige bivirkninger. Berlingske 2015; 26 Oct.

10 Gøtzsche PC. Deadly psychiatry and organised denial. Copenhagen: People’s Press; 2015.

11 [Hearing in the Danish Parliament about the safety of HPV vaccines]. Dec 17, 2005. http://www.ft.dk/webtv/video/20151/suu/tv.3040.aspx?i=2015-12-17T15.

12 Proitsi P, Lupton MK, Velayudhan L, Newhouse S, Fogh I, Tsolaki M, Daniilidou M, Pritchard M, Kloszewska I, Soininen H, Mecocci P, Vellas B; Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative, Williams J; GERAD Consortium, Stewart R, Sham P, Lovestone S, Powell JF. Genetic predisposition to increased blood cholesterol and triglyceride lipid levels and risk of Alzheimer disease: a Mendelian randomization analysis. PLoS Med 2014;11:e1001713.

13 Julie Williams. Public declaration of interests. 21 Nov 2015. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/contacts/jwilliams_DI.pdf.

14 Guido Rasi. EMA Public Declaration of Interests. 20 July 2015. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2012/02/WC500123382.pdf. 18

15 Guido Rasi’s patents. http://patents.justia.com/search?q=guido+rasi (downloaded 7 May 2016).

16 Decision on rules relating to Articles 11a and 13 of the Staff Regulations concerning the handling of declared interests of employees of the European Medicines Agency. 1 February 2012. EMA/MB/500408/2011.

17 American College of Pediatricians – New Concerns about the Human Papillomavirus Vaccine. January 2016. http://www.acpeds.org/the-college-speaks/position-statements/health-issues/newconcerns-about-the-human-papillomavirus-vaccine.

18 Flere vælger HPV-vaccine fra – flere vil dø af livmoderkræft. BT 2016; May 6.