Tom Jefferson es investigador del Centro de Medicina Basada en la Evidencia de Oxford y se hizo mundialmente famoso por ser en coordinador del equipo de investigación que desenmascaró la estafa del Tamiflu, tras poder acceder a los ensayos clínicos que Roche mantenía secretos y cuyo análisis refutaba cualquier eficacia significativa de este fármaco ante la gripe.

En mayo de 2016 firmó junto con Peter Gøtzsche (coordinador del Centro Nórdico Cochrane), Karsten Juhl Jørgensen (director del Centro Nórdico Cochrane), Margrete Auken, (de la Greens/European Free Alliance) y Louise Brinth (de la Unidad de Síncopes de Hospital Frederiksbergha de Copenague) una queja formal a la EMA, tanto por el contenido como por la falta de transparencia del proceso de elaboración del Informe de contestación de la EMA a las dudas que el gobierno danés había mostrado sobre posibles eventos adversos relacionados con las vacunas del VPH. 

Jefferson, amparado en la Ley de Libertad de Información europea, solicitó los informes que las tres compañías implicadas en las vacunas del papiloma, GlaxoSmithKline Biologicals, Merck Sharp & Dohme Ltd y Sanofi Pasteur MSD, remitieron al Comité de Evaluación de Riesgo de Farmacovigilancia  de la EMA (PRAC son sus siglas en inglés), así como otros documentos utilizados en el procedimiento de la EMA.

Su examen confirma la falta de rigor científico de las conclusiones oficiales ya que se basan en datos no contrastables, no independientes y que extraen conclusiones, descartando relación vacuna-evento adverso, sin poder hacerlo. También se denuncia información censurada en nombre de una interpretación ilegítima del secreto comercial. 

En Japón, la vacunación del papiloma ha sufrido una enorme deslegitimación social (han caído escandalosamente las tasas de cobertura del 80% al 1%) debido a la falta de transparencia, rigor científico y conflictos de interés de expertos y funcionaros. El conocimiento de la población, la demanda de transparencia e independencia de la sociedad no van a disminuir, sobre todo en relación con intervenciones de salud pública. En Europa, es obvio que no se están atendiendo adecuadamente las señales de alarma de algunos datos de farmacovigilancia y la preocupación social en relación con la vacuna del papiloma va en aumento. Lamentablemente, esta desconfianza en las autoridades y científicos (merecida tras escándalos como el del Tamiflu, la falta de evidencias de la vacuna de la gripe y la tibia respuesta a las dudas sobre la vacuna del papiloma) se podría estar deslizando a otras vacunas absolutamente necesarias.  

Está claro que la introducción en los calendarios vacunales de todo el mundo de las vacunas del papiloma fue precipitado debido a las dudas sobre su efectividad contra en cáncer de cérvix. Ahora, tras 250 millones de dosis, las dudas sobre su seguridad no están siendo bien atendidas ni por agencias reguladoras ni por sociedades científicas ni por las compañías.

¿Puede pasar en Europa lo mismo que en Japón y que exista una deslegitimación social de la vacuna del papiloma antes de contar con datos definitivos sobre efectividad y seguridad? Ese camino llevamos.

Utilizamos parte de la traducción publicada en el Boletín de Salud y Fármacos       

Introducción

En 2006 se autorizó la comercialización de la vacuna bivalente bHPV (Cervarix ™) y las cuadrivalentes qHPV (Gardasil ™ y Silgard ™) para la prevención del cáncer cervical y otras enfermedades causadas por el VPH, como las verrugas genitales y el cáncer anal. Se estima que para el 30 de junio de 2015, se habían vendido 57 millones y 190 millones de dosis de bHPV y qHPV, respectivamente

La EMA aprobó las vacunas para su uso en la Unión Europea. Según la legislación europea, los fabricantes son legalmente responsables de la calidad, seguridad y eficacia de sus vacunas contra el VPH. La EMA, a su vez, es responsable de proteger la salud pública y animal a través de la evaluación científica y la supervisión de los medicamentos que aprueba.

La cultura de secretismo que impera en la EMA ha sido motivo de preocupación y el Defensor del Pueblo Europeo ha hecho observaciones similares sobre los reglamentos de la EMA (ver abajo referencia).

Esto ha hecho que, a partir de 2010, la EMA mejorará la transparencia, principalmente en lo relacionado con la publicación de documentos sobre la implementación de sus regulaciones.

El 26 de mayo de 2016, se presentó una queja formal a la EMA respecto a su conclusión de noviembre de 2015 sobre que no se pudieron encontrar evidencia de asociación entre las vacunas contra el VPH y dos «síndromes disautonómicos”, colecciones de signos y síntomas que se cree son resultado de una reacción autoinmune y que se desencadenan por estímulos externos como la vacunación.

Los dos síndromes disautonómicos mencionados fueron el síndrome de dolor regional complejo (CRPS) y síndrome de taquicardia ortostática postural (POTS). La denuncia enumeraba una serie de críticas al procedimiento utilizado por la EMA durante la revisión de la seguridad de las vacunas contra el VPH.

Este artículo es una síntesis de la evidencia presentada al Comité de Evaluación de Riesgo de Farmacovigilancia (PRAC) de la EMA por los tres fabricantes o titulares de las autorizaciones de comercialización de las vacunas contra el VPH: GlaxoSmithKline Biologicals, Merck Sharp & Dohme Ltd y Sanofi Pasteur MSD. El PRAC, que comenzó a trabajar en julio de 2015, utilizó estas pruebas para concluir que no había asociación entre las vacunas contra el VPH y el CRPS o el POTS.

En este artículo, revisamos documentos relevantes que hasta ahora no se habían hecho públicos. Algunos documentos se obtuvieron a través de una solicitud amparada en la Ley de Libertad de Información. Nuestra evaluación plantea cuestiones sobre la transparencia y la confiabilidad de la revisión del PRAC. 

Miembros de la Unión Europea designados por la Comisión Europea y el Parlamento conforman el PRAC. Generalmente, los miembros sirven por periodos de tres años. Los miembros del comité están obligados a guardar secreto.

Las posibles «señales»: hay datos reales preocupantes 

La práctica de monitorear los efectos de las vacunas o de los fármacos tras su comercialización (concesión de licencias) se llama farmacovigilancia. La farmacovigilancia se basa en «señales» que muestran posibles relaciones causales entre un evento adverso y una vacuna / fármaco (cuando la relación era previamente desconocida o no estaba completamente documentada). 

A partir de 2013, se reportaron tres grupos de señales sobre un posible vínculo entre las vacunas contra el VPH y CRPS y POTS.

En 2013, Kinoshita et al. de Japón informaron sobre 40 mujeres jóvenes (entre 11 y 17 años) que habían desarrollado síntomas disautonómicos después de recibir la vacuna del VPH. Dieciocho niñas fueron diagnosticadas de CRPS y cuatro de POTS. Los autores observaron que la vacuna contra el VPH posiblemente había estado implicada en la génesis de CRPS y POTS, ya que el tiempo medio de inicio fue de 5,47 meses ± 5 meses después de la vacunación.

En 2015, Brinth et al. de Dinamarca informaron sobre 53 mujeres jóvenes (entre 12 y 39 años) que desarrollaron síntomas disautonómicos durante dos meses posteriores a la vacunación contra el VPH. La mayoría de las mujeres (> 50%) cumplieron con los criterios de diagnóstico POTS. Sin embargo, los autores señalaron:

«POTS probablemente debería considerarse como un síntoma secundario a otro problema aún no identificado y no como una entidad en sí misma».

El comentario de los autores se debe probablemente a la gran heterogeneidad en la sintomatología reportada por las niñas: cefalea (100%), intolerancia ortostática (96%), fatiga (96%), náuseas (91%) y dolor (70%).

En 2015, el Centro de Monitoreo de la OMS en Uppsala reportó un informe que describía 21 casos de mujeres jóvenes (de 11 a 26 años) con sintomatología solapada de CRPS y POTS. Su hipótesis fue que podía existir una etiología autoinmune frecuente. Para 18 de los 21 casos, el tiempo de inicio osciló entre un día y dos años después de la vacunación, con una mediana de 8-13 días. Esto llevó al Centro de Monitoreo de la OMS en Uppsala a recomendar una investigación más profunda, declarando que «… la posibilidad de una patología común [sic]… merece atención»

El 3 de agosto de 2015, la base de datos del Centro de Monitoreo de la OMS en Uppsala declaró un total de 94 informes de CRPS relacionados con la vacuna contra el VPH, de los cuales 65 fueron descritos como «graves», y 174 de POTS, de los cuales 117 fueron descritos como «graves» (ver arriba publicación)

Las preguntas de la EMA a las compañías

Ante estos datos, el 13 de julio de 2015, la EMA anunció que se llevaría a cabo un procedimiento de referencia de seguridad (un proceso utilizado para resolver preocupaciones sobre la seguridad de vacunas o medicamentos) para las vacunas contra el VPH, que sería supervisado por PRAC.

PRAC escogió entre sus miembros a los «relatores» y «co-relatores» ,»que son los expertos que toman la iniciativa en la evaluación científica y tienen la tarea de evaluar a fondo los datos y redactar las recomendaciones que luego se comparten con todos los miembros del PRAC».

Poco después, el PRAC hizo cinco preguntas a los fabricantes. 

Pregunta 1: Los titulares de los permisos de comercialización deben proporcionar una revisión acumulativa de los datos procedentes de los ensayos clínicos, de la vigilancia postcomercialización y de la literatura para evaluar los casos de CRPS y POTS asociados a su producto. Se deben describir claramente los métodos utilizados para la revisión y la detección de casos, y la evaluación debe discutir si los casos notificados cumplen los criterios de diagnóstico publicados o reconocidos

Pregunta 2: Proporcione una revisión, a profundidad, de los casos de CRPS y POTS observados en todos los estudios clínicos, comparando los grupos que han recibido la vacuna contra el VPH con los grupos control. Si se observan diferencias, por favor discuta las posibles explicaciones, incluyendo factores de riesgo para el desarrollo de CRPS y POTS.

Los fabricantes respondieron a estas dos preguntas haciendo referencia a su base de datos de ensayos clínicos. Utilizaron métodos muy similares. Buscaron casos que habían sido etiquetados como CRPS y POTS, ya fuera por los responsables de los ensayos clínicos, en los informes de farmacovigilancia o casos que tuvieran una o más características sugestivas de cualquiera de los síndromes. El número de casos y el país donde se detectaron fueron eliminados de los informes de los fabricantes.

Según Jefferson y Jørgensen, autores del artículo, hay dos problemas en la metodología utilizada por los fabricantes en sus respuestas:

1- Los criterios para la inclusión o exclusión de casos no fueron claramente explicados en el análisis. Esto impide reproducir los resultados de la revisión, aun teniendo acceso a los informes de los ensayos clínicos.

2- No hay una lista exhaustiva de todos los ensayos clínicos realizados. Es posible que finalmente sólo se incluyeran los datos de «ensayos útiles» (es decir, sólo los que se utilizaron para solicitar la concesión de licencias) y los de otros ensayos no publicados.

Pregunta 3: Tras su comercialización, los Titulares de los Permisos de Comercialización deben proporcionar un análisis del número observado de casos de CRPS y POTS asociados con su vacuna contra el VPH, en comparación con los esperados en la población objetivo, y si están disponibles, estratificados por región. El análisis debe discutir las suposiciones hechas con respecto a la incidencia en la población diana y la influencia de la posible sub-notificación de casos asociados con las vacunas del VPH.

Como sugiere la pregunta, los fabricantes calcularon las tasas de incidencia de CRPS y POTS comparada con los esperados en la población objetivo, y utilizando sus propias bases de datos y el número de dosis de vacuna distribuidas como denominador.

Las comparaciones se basan en estimaciones de las tasas de incidencia. Pero los fabricantes reconocieron sus dificultades para reconstruir tanto las tasas observadas como las esperadas y señalaron «debilidades sistemáticas en los datos (definiciones de caso incompletas, sub-notificación de casos, ausencia de denominadores y descripciones rudimentarias)». Concluyeron que la información evaluada era insuficiente para proporcionar pruebas de una posible asociación entre CRPS / POTS y la exposición a las vacunas contra el VPH.

Pregunta 4: Los Titulares del Permiso de Comercialización deben entregar una evaluación crítica de la calidad de la evidencia de la asociación causal entre la vacuna contra el VPH y CRPS y POTS. Esto debe abarcar la literatura publicada disponible, incluyendo estudios epidemiológicos, y las posibles causas y fisiopatología de CRPS y POTS; también, discutir si existe una base biológica para una posible asociación causal.

Los fabricantes respondieron haciendo un análisis de los estudios publicados disponibles (incluidos los grandes estudios observacionales) y los mecanismos fisiopatológicos que se habían propuesto como potencialmente involucrados en la génesis de CRPS y POTS.

La conclusión general de los fabricantes fue que no encontraron evidencia de que hubiera un mecanismo biológico de asociación entre las vacunas contra el VPH y los síndromes CRPS y POTS.

La conclusión de GlaxoSmithKline, sin embargo, sí señalaba algunas posibles explicaciones:

«… la explicación más convincente para el CRPS apunta hacia una respuesta exagerada a traumas menores, mientras que en el caso de POTS no puede excluirse el papel de una variedad de autoanticuerpos. Dada la diversidad de síntomas y los mecanismos causales propuestos, no es obvio que haya un vínculo con la vacuna contra el VPH en ninguna de las dos situaciones. En el caso del CRPS, no se puede excluir el papel que podría jugar el mecanismo de administración: inyección con aguja»

Pregunta 5: Los titulares del permiso de comercialización deben discutir la necesidad de utilizar herramientas para minimizar los riesgos y proporcionar propuestas según corresponda.

Los fabricantes respondieron indicando que, a pesar de la falta de evidencia, continuarían analizando los informes de casos de CRPS y POTS y la sintomatología relacionada.

El proceso de elaboración del Informe por la EMA

El informe de evaluación preliminar de los co-relatores fue compartido como «nota informativa» con un grupo asesor de las partes interesadas (incluyendo las compañías). Después de esta consulta se realizó un informe actualizado de la evaluación y se distribuyó a todas las partes involucradas, incluyendo de nuevo a los fabricantes.

El PRAC entonces «… tras una discusión plenaria consensuó su recomendación científica». Esta recomendación fue incluida en el informe final de evaluación del PRAC, que resumió todos los datos evaluados para llegar a su conclusión. Las recomendaciones fueron luego enviadas al Comité de Medicamentos para Uso Humano de la EMA, que lo revisó y volvió a discutir en sesión plenaria para posteriormente emitir sus conclusiones. Por último, la Comisión Europea publicó la Decisión de la Comisión por la que aprobaba el procedimiento de referencia de seguridad. Se puso a disposición pública el informe de evaluación de 40 páginas.

Falta de consenso entre los expertos y censura informativa

Como experto de EMA, el relator está «… obligado a mantener la confidencialidad durante toda la vida. El deber de confidencialidad se aplica a toda la información protegida por la obligación de secreto profesional… «. El informe confidencial de los relatores o la nota informativa para el grupo consultivo de las partes interesadas en la revisión del VPH, fechada el 13 de octubre de 2015, se basa en gran parte en las revisiones de los fabricantes.

Por ejemplo, las conclusiones definitivas de los relatores son similares a las de los fabricantes y recomiendan el «mantenimiento del permiso de comercialización» (es decir, el statu quo). Sin embargo, esta conclusión no fue unánime: de hecho, hubo desacuerdo entre los relatores. Por ejemplo, dos médicos holandeses (Dr. Luc Kiebooms y el Dr. Andre Davos) recomendaron un monitoreo de los datos independiente de los fabricantes. Esta recomendación fue rechazada por el PRAC.

Los relatores también reprodujeron un cuadro de «tasas de notificación de CRPS por millón de vacunados» extraída directamente de las presentaciones de los fabricantes. Aproximadamente la mitad de la información que había en el cuadro fue borrada  antes de que se vieran obligados a divulgarla por las reglas de la Libertad de Información (ver arriba la información censurada remitida a Jefferson y Jørgensen).

Discusión

Los documentos hasta ahora no públicos aquí presentados son numerosos y complejos. Sus datos provienen de diferentes fuentes. No podemos discutir las fortalezas y limitaciones del contenido de los documentos en detalle, pero sí podemos destacar algunos puntos.

1- Los informes de casos no sirven para confirmar relación entre la vacuna y los eventos adversos pero tampoco para descartar que pueda existir

Los límites de los datos de farmacovigilancia son bien conocidos: se incluyen datos fiables (los resultados de ensayos clínicos aleatorios), y datos menos fiables (los informes espontáneos ad hoc sobre eventos adversos).

Sin embargo, la revisión de la EMA se centra en gran medida en informes de casos de CRPS y POTS y no en los datos de todos los ensayos clínicos. A diferencia de datos de los ensayos, los informes de casos carecen de controles. Consecuentemente, no se pueden extraer inferencias, aunque sí se pueden generar hipótesis.

A pesar de su debilidad, los datos de casos son señales que deben alertar sobre la necesidad de realizar estudios más específicos. Como escribe Jefferson:

«la farmacovigilancia sólo puede producir datos de mala calidad y no tiene comparadores»

Si las autoridades van a rechazar realizar más estudios basándose en las obvias debilidades de los datos reportados ¿para qué recopilar estos datos? ¿Por qué continuamos con la farmacovigilancia si vamos a ignorar sus hallazgos?

Los límites de la farmacovigilancia son semejantes a los límites de la epidemiología:

• dificultad para generalizar de unos cuantos casos a la población y viceversa (en este caso del puñado de casos reportados de ciertos estados a una población mundial de decenas de millones);
• pruebas de significancia estadística que en el caso de eventos raros requiere de grandes bases de datos siempre difíciles de obtener;
• y la falta de integración entre todos los tipos de evidencia (in vitro, animal y humano).

Esto significa que los datos existentes no permiten aceptar la relación entre los daños informados y las vacunas; pero tampoco rechazar esa posibilidad, que es lo que de facto ha hecho irresponsablemente la EMA .

2- El informe de la EMA se basa en datos no completos, no fiables, no independientes  

El PRAC basó su análisis en datos agregados que proporcionaron los fabricantes. No revisó los resultados de los fabricantes, ni realizó un análisis independiente, ni obtuvo acceso a las bases de los datos de los ensayos clínicos que los fabricantes mencionaron en sus respuestas pero no publicados. Existen contradicciones fundamentales en la documentación remitida por las compañías, no abordadas en el Informe.

CONCLUSIONES

Puede ser que el desajuste entre los ensayos que EMA tiene archivados y los ensayos incluidos por los fabricantes en sus solicitudes de comercialización sean perfectamente razonables.

Sin embargo, los reguladores y los fabricantes deben darse cuenta de que tanto la falta de claridad como el no divulgar toda la información, puede abonar teorías conspirativas. Esto perjudica la confianza del público y distorsiona sus opiniones sobre las vacunas o los medicamentos y el uso de estos productos.

El rechazo de los argumentos de los dos médicos holandeses, los requisitos de confidencialidad de los relatores y la renuencia del PRAC a revelar la identidad de sus expertos y sus conflictos de intereses generan inquietud por el secretismo que rodea la revisión.

Está claro que los fabricantes no van a extraer conclusiones distintas a las de avalar sus productos. ¿Para que sirve una revisión de la EMA basada en las conclusiones de las compañías? 

Una intervención de salud pública (como las vacunas contra el VPH), que implica a millones de mujeres sanas, necesita una evaluación transparente de efectividad y seguridad.

Ninguna intervención de salud pública puede estar, si aspira a ser legitimada socialmente, envuelta en tanto secreto porque acaba generando sospechas y dudas.

La EMA debería considerar alternativas a sus requisitos de confidencialidad e implementar un proceso de revisión más transparente, para que se reafirme la confianza del público en sus procesos de evaluación.

La EMA ha progresado mucho hacia una mayor transparencia al publicar millones de páginas de informes de ensayos y otros documentos. Sin embargo, queda mucho por hacer.