Ajustando el valor de las variables subrogadas en los fármacos contra el cáncer: recomendaciones para que médicos y pacientes tomen decisiones

Más que interesante artículo de Robert Kemp y Vinay Prasad que pretende ajustar el valor real de las variables subrogadas en la investigación con medicamentos oncológicos.

Este aspecto, que puede parecer muy técnico, tiene una enorme repercusión en los enfermos. Hemos llegado a un punto en el que, debido a la debilidad de las evidencias con la que se introducen en el mercado y luego se utilizan la mayoría de los antineoplásicos, las terapias en pacientes con cáncer avanzado podrían llegar a ser consideradas maleficentes.

Recientemente señalábamos como la reforma Accelerated Approval (Subpart H) realizada por la administración de Bush padre a principios de los 90 -y que permitió que los ensayos clínicos demostraran beneficios considerando objetivos intermedios o variables subrogadas- es la principal culpable de la confusa y dañina situación actual en relación con las terapias anti-oncológicas.

Como escribían Juan Erviti y colaboradores en su recomendable texto «Fiabilidad de los ensayos clínicos. El peligroso camino de la desregulación de los medicamentos» a propósito de las subrogadas:

«En términos prácticos, se favorece el uso de medicamentos que pueden ocasionar efectos adversos a los pacientes con la esperanza altamente improbable de que les aporten algún efecto clínico beneficioso.”

Todos los demás procesos des-regulatorios que señalan Erviti y colaboradores y que resumimos en la diapositiva de arriba, también afectan a la investigación de antineoplásicos, pero ninguno tanto como la combinación de «aceptar variables subrogadas como end-points de los ensayos clínicos» más «no exigir ensayos postcomercialización que demuestren en un tiempo razonable resultados significativos» más «no retirar aquellos fármacos que no obtengan resultados o no tengan investigación realizada».

No hay que olvidar que, como escriben Kemp y Prasad:

«El objetivo final de todos los medicamentos oncológicos es mejorar objetivos centrados en el paciente. Estos end-points «duros», que son intrínsecamente valiosos para los pacientes, son el aumento de la supervivencia global, la mejora de la calidad de vida o ambos.»

En oncología, las variables subrogadas más comúnmente utilizadas son: tasa de respuesta (response rate), un conjunto de criterios que caracterizan la contracción del tumor (tumor shrinkage) y tiempo transcurrido hasta «eventos extremos» como la supervivencia libre de progresión (progression-free survival) o la supervivencia libre de recurrencia (recurrence-free survival).

Supervivencia libre de progresión y la supervivencia libre de recurrencia son puntos finales compuestos donde un evento se define como un crecimiento de tumor más allá de un umbral arbitrario (progresión) o una recurrencia detectable de la enfermedad o la muerte.

Subrogadas si.. pero

Los autores no están contra la utilización de variables subrogadas en la investigación o la clínica sino contra el abuso sistemático que se hace de estos objetivos intermedios:

«En este artículo de opinión defendemos que los criterios de valoración subrogados pueden y deben ser utilizados para la toma de decisiones regulatorias o para la práctica clínica en circunstancias específicas pero en la práctica actual se usan mucho más allá de lo que es justificable.»

El uso adecuado de objetivos sustitutos debería limitarse a:

«situaciones en las que estudios de validación sólidos demuestren una capacidad confiable para otorgar a una modificación en una variable subrogada capacidad para predecir cambios en resultados finales.»

Es decir, hacen falta estudios de validación muy concretos antes de aceptar variables subrogadas como objetivos intermedios: específicos al tipo de tumor, al tipo de terapia (adyuvante / metastásico), a la línea de terapia y a los tipos de agentes (fármacos citotóxicos frente a específicos).

Sin esos estudios, las variables subrogadas no deberían considerarse en la toma de decisiones regulatorias o clínicas, excepto si su utilización se realiza en un contexto de investigación.

Subrogadas para todo

El actual panorama sin embargo es el del exceso indiscriminado de subrogadas en investigación. Por ejemplo, entre 2009 y 2014, la FDA aprobó medicamentos para 83 indicaciones de oncología, la mayoría ligadas a variables subrogadas (n=55; 66%). Tras su introducción en el mercado, como hemos explicado recientemente, muchos de estos medicamentos pueden permanecer en el mercado hasta casi una década sin haber demostrado resultados relevantes o sin estudios.

La utilización de subrogadas en la investigación va, además, en aumento: entre 1995 y 2004, la supervivencia global sirvió como end-point al 49% de los ensayos; entre 2005 y 2009, la utilización de la supervivencia como objetivo ha bajado hasta el 36% de los ensayos clínicos.

¿Cómo se validan las variables subrogadas?

El método empleado se llama en inglés «trial-level surrogate validation» y es un análisis de regresión entre variables:

«Se realiza un análisis de regresión lineal para ver si existe una correlación entre un cambio en la variable subrogada y un cambio en el end-point «duro» (en cáncer, supervivencia o calidad de vida) para medir la magnitud de la correlación, cuantificada por el R2trial. El nivel de validación requerirá un metanálisis de todos los ensayos que han medido el efecto de una intervención tanto en el resultado sustituto como en el final»

El nivel exigido por las autoridades regulatorias para considerar aceptable una variable subrogada es ponderativo. La agencia alemana (Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen, IQWIG) proporciona pautas, valoradas por los autores como adecuadas, para interpretar el valor de R2trial, indicando los puntos de corte donde las variables sustitutas son consideradas significativas para el uso regulador. Estos valores son arbitrarios, pero proporcionan un útil heurístico.

El IQWIG define que una variable subrogada no tiene validez si el límite superior del intervalo de confianza del 95% del valor R es ≤ 0,7 (esto equivale a una R2 de 0,49, lo que significa que sólo el 49% de la variación en la supervivencia se explica por la variación en la variable subrogada)

Hay variables subrogadas estupendamente fundamentadas. Por ejemplo el intervalo libre de enfermedad como predictor de la supervivencia global en el tratamiento adyuvante del cáncer de colon, con un R2 de 0,9

Sin embargo, la mayoría de las variables subrogadas utilizadas en investigación clínica en oncología no cumplen los requisitos más exigentes. En una revisión sistemática realizada por el propio Prasad y publicada en 2015, siguiendo los puntos de corte de la FDA que son más permisivos que los de la agencia alemana, se encontró que de 65 pares específicos de supervivencia/variable subrogada estudiados, el 52% (34) se clasificaron como mínima relación (R ≤ 0,7), 25% (16) como fuerza media y solo 23% (15) como correlación fuerte (R ≥ 0,85). 

No sólo la mayoría de las variables subrogadas en la oncología actualmente son pobres predictores de la supervivencia sino que las variables intermedias utilizadas para propósitos regulatorios tienen una base de evidencia débil. De 55 evaluaciones reglamentarias realizadas por la FDA sobre la base de variables subrogadas entre 2009 y 2014, el 65% (36) no tenía estudios de validación tipo ensayo. Del 35% (18) que se estudiaron mediante ensayos, sólo 16% (3) se correlacionaban fuertemente con la supervivencia.

La debilidad es mayor si el fármaco es aprobado por una vía acelerada: de 25 fármacos aprobados por esta vía, el 84% (21/25) no tenían estudios de validación a nivel de ensayo; y cuando tenían estudios de validación, se demostraron correlaciones en sólo el 14% (4/25), pero con valores muy bajos (R ≤ 0,7).

La vía tradicional de aprobación de antineoplásicos tampoco está mucho mejor: sólo el 10% (3/30) de los fármacos fueron aprobados sobre la base de una variable subrogada que tenía una correlación adecuada (valor R ≥ 0,85); el 50% (15/30) no tenía estudios de validación a nivel de ensayo; 27% (8/30) fueron aprobados sobre la base de un sustituto con una asociación no válida (valor R ≤ 0,7) y 13% (4/30) con una asociación con un valor R intermedio (entre 0,7 y 0,85).

Hay un enfoque alternativo para validar las variables subrogadas: el umbral de sustitución (surrogate threshold effect), donde la ganancia numérica en la variable subrogada se asume que tendrá cierta mejoría en la supervivencia. Por ejemplo, la supervivencia libre de progresión puede no ser un predictor ideal de supervivencia global, pero tal vez una supervivencia libre de progresión de más de 5 meses sí aumente la supervivencia global. Estos estudios, sin embargo, están plagados de multiplicidad. Puesto que, a priori, no sabemos qué cantidad de ganancia supervivencia libre de progresión será predictiva, muchos valores son explorados hasta que uno, solo por el coeficiente, produce una fuerte correlación.

Los meta-análisis realizados sobre las correlaciones entre variables subrogadas y supervivencia o calidad de vida también son metodológicamente deficientes: sólo 5 de 36 meta-análisis estudiados (14%) realizaron una búsqueda bibliográfica exhaustiva, incluyendo artículos publicados, resúmenes e informes no publicados. La falta de datos disponibles es un sesgo grave ya que los datos que se localizan fácilmente pueden tener correlaciones diferentes  a los datos no disponibles o no documentados.

¿Qué justificaciones se utilizan para aceptar el actual panorama?

Las variables subrogadas se utilizan tan ampliamente porque están diseñadas para ser más fáciles y más rápidas de medir que los resultados «duros». Esto permite que los ensayos se realicen en menos tiempo, a un costo menor y los fármacos sean aprobados  más rápidamente.

La industria y las asociaciones de enfermos «compradas» por la industria, ha criticado frecuentemente a los organismos reguladores por ser demasiado lentos al otorgar las aprobaciones y ha propuesto como medida una mayor aceptación de los resultados intermedios para remediar este problema. Sin embargo, validar variables subrogadas de una manera específica no es tarea fácil con lo que, si se busca hacer bien las cosas, el beneficio de usar la variable intermedia no está tan claro.

Además, parece que la amplia aceptación de sustitutos es un mal incentivo: ha llevado, según los autores, «a los fabricantes a cambiar tanto la forma en que prueban los nuevos agentes como las poblaciones utilizadas»

Hay cada vez más casos de fracasos evidentes de las subrogadas. En 2008, el bevacizumab fue aprobado en combinación con paclitaxel para cáncer de mama metastásico HER2-negativo, sobre la base de que mejoró la progresión libre de enfermedad en 5,9 meses. Sin embargo, los estudios de confirmación posteriores no demostraron ningún beneficio en términos de supervivencia o calidad de vida aunque sí una sustancial toxicidad. Como resultado, las autorizaciones para esta indicación fueron retiradas del mercado en 2011. Pero es un caso aislado. La mayoría de los fármacos permanecen en el mercado y siguen siendo utilizados por los oncólogos. Malas decisiones regulatorias están consiguiendo que los pacientes estén expuestos a un daño considerable sin ningún beneficio.

Como vimos recientemente, esta mala regulación está permitiendo que hasta 2/3 de los fármacos introducidos basándose en variables subrogadas, tras más de 7 años en el mercado, o no tienen estudios o tienen estudios que niegan cualquier efecto.

Es decir, con las subrogadas hay dos problemas:

• Mala regulación: las agencias no hacen su trabajo: exigir que los fármacos que han introducido condicionalmente por vías rápidas demuestren que efectivamente esas medicinas obtienen resultados relevantes para los enfermos y/0 retirar los fármacos del mercado cuando o no existen estudios tras un tiempo razonable o los estudios no son concluyentes
• Dificultad metodológica para establecer relación entre las subrogadas y los objetivos «duros» de supervivencia y calidad de vida. Como dicen Kemp y Prasad: «En algunos casos, las evidencias para demostrar la relevancia de las variables subrogadas es más compleja que la medición de puntos extremos duros. Factores tales como el error de medición, el sesgo de evaluación, el sesgo de desgaste o la censura informativa pueden debilitar la asociación entre el sustituto y el punto final duro de tal manera que su valor predictivo se pierde.»

Recomendaciones para médicos y pacientes

Por tanto, un oncólogo serio o un paciente que quiera estar verdaderamente informado deberían preguntar(se) antes de utilizar un prometedor fármaco oncológico:

1. ¿Ha sido introducido este medicamento en el mercado por la vía acelerada? Si la respuesta es a afirmativa (que es lo más probable) deberían encenderse todas las alarmas porque la totalidad de estos medicamentos han utilizado variables subrogadas para justificar su valor 
2. ¿Tiene estudios el medicamento en cuestión que hayan demostrado una relación sólida para la indicación propuesta entre la variable subrogada y los objetivos «duros» en términos de supervivencia o calidad de vida? Si la respuesta es afirmativa sería bueno preguntar el valor de la R. Si es mayor de 0,85, adelante. Si la respuesta es que el valor está por debajo de 0,7, pensar en otra opción terapéutica. Si el valor es intermedio, la decisión dependerá de criterios distintos a la efectividad. Si la respuesta es que no hay todavía estudios, pasar a la siguiente pregunta
3. ¿Cuántos años lleva el fármaco en el mercado sin estudios que hayan demostrado mejorar supervivencia o calidad de vida? Si la respuesta es más de tres años, tiempo suficiente para desarrollar estudios si la intención de la compañía no es meramente comercial, hay que buscar otra opción terapéutica (y otro oncólogo si sigue empeñado en utilizar el fármaco). Si la respuesta es menos de 3 años, la decisión dependerá de criterios distintos a la efectividad, sabiendo que si, por desgracia, el cáncer es avanzado y el pronóstico de vida es inferior a 6 meses, la supervivencia sin fármacos antineoplásicos y con tratamiento de soporte es similar a la que se obtiene con medicamentos supuestamente activos pero, eso sí, con mejor calidad de vida      

Kemp y Prasad lo expresan claramente:

«Los resultados de sustitución sólidos tienen el potencial de reducir la carga clínica, económica y de tiempo asociada a los ensayos clínicos y el desarrollo de fármacos. Sin embargo, esta ventaja sólo se logra si el sustituto se valida a fondo para obtener resultados significativos en el establecimiento de una verdadera correlación y si la industria no utiliza el sustituto para introducir precozmente los fármacos con objetivos meramente comerciales.»

Y concluyen:

«Los factores expuestos aquí nos permiten concluir que las variables subrogadas deben conducir a cambios en la práctica clínica o a la aprobación de fármacos sólo cuando estudios de validación sólidos demuestren que el cambio en un sustituto específico tiene una capacidad confiable para cambiar los resultados significativos para los enfermos. En este caso, las correlaciones favorables deberían estar en línea con los criterios aceptados por la agencia alemana (IQWIG)»

Y si no hay estudios:

«Alternativamente, los fármacos introducidos en e mercado basados en variables subrogadas también podrían ser utilizadas aunque no exista validación en condiciones excepcionales y si no existen alternativas siempre y cuando, al menos, haya estudios en curso.»