Galo Sánchez coordinador del magnífico proyecto de revisiones independientes EVALMED (arriba su Misión) nos manda esta mini-revisión sobre medicina personalizada que le pidió algún «capitoste» de su comunidad

NOTAS PARA ARGUMENTAR EVIDENCIAS ACTUALES SOBRE LA MEDICINA PERSONALIZADA

26-ene-2017

RESUMEN: A día de hoy no se ha logrado un avance real en este campo, sino modestísimos logros que se magnifican mediante la propaganda para generar una “ilusión de la verdad” y se reciben con el irreflexivo agrado y fervor que sustenta la “ilusión terapéutica” y la “ilusión del control”.

Estimada/o……, con la intención de colaborar en la preparación de tu exposición sobre medicina personalizada dentro de tres días, y en vista de la falta de tiempo, me he permitido hacer unas búsquedas para poner en orden ciertos conocimientos e ideas respecto a la medicina personalizada.

Actualmente se está hablando de una manera interesada de la medicina personalizada en los términos de que “está transformando la práctica de la medicina pues permitirá a los agentes sanitarios: Cambiar de la medicina reactiva a la preventiva. Predecir la susceptibilidad a las enfermedades, mejorar la detección y anticiparse a la progresión de la enfermedad. Personalizar las estratégias de prevención de enfermedades. Prescribir medicamentos más eficaces y evitar la prescripción de fármacos con efectos secundarios previsibles. Reducir el tiempo, el coste, y la tasa de fracaso de los ensayos clínicos farmacéuticos. Eliminar las ineficiencias de ensayo y error que inflan los costes de la atención sanitaria y socavan la atención al paciente…… “.

De este modo se está abonando el terreno para iniciar una era de explotación del código genético con el fin de promocionar la medicina personalizada. Se pretende así seguir abriendo más líneas de investigación con las que, mediante la expresión genética, conocer qué fármacos de los que actualmente existen y los futuros, son útiles al paciente, ya que, según esta corriente, la variedad genética individual es la que determina si este será o no útil a un individuo concreto. Pero esta premisa adolece de una debilidad, y es que los mejores fármacos actuales tienen altas cotas de inefectividad.

Esto abre unas perspectivas de negocio pues, por ejemplo, tenemos un fármaco clásico como warfarina: intentarán explotar estudios que pretenderán predecir, mediante un test genético comercial, las personas a las que no será eficaz clínicamente.

Sin embargo, como más abajo resumimos, las promesas no se están cumpliendo como se esperaba, y aún en 2016 los resultados no han pasado de ser modestos (o insignificantes) pero que se inflan y seguirán inflando por “la ilusión terapéutica”, en cuyo origen está la angustia por la muerte, explotada por empresas comerciales e instituciones públicas, que prometen evitar las causas de muerte, ocultando la verdad suprema de que la muerte no se puede evitar [1].

Como consecuencia, las sobrias expectativas premodernas van sustituyéndose por otras: a) la salud, es decir la reducción de todos los riesgos, es un fin; b) el sufrimiento es inaceptable; y c) son inagotables los recursos para conseguir más salud y menos sufrimiento.

Realmente esto es una visión reduccionista de la realidad.

El enfrentar una molécula a un test de sensibilidad genética es imaginar que esta molécula cuando entra en el organismo humano no interacciona con nada excepto con su receptor en un lugar remoto de la membrana celular de un órgano en concreto, y que en todo ese recorrido se mantiene inmutable. Esto no es más que una reducción del modelo explicativo de una ruta molecular aislado en un laboratorio de farmacología, que no contempla las infinitas rutas metabólicas restantes que se dan en los organismos vivos.

En este sentido la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) ha salido a los medios para desmitificar las expectativas que se están creando con la medicina personalizada y ha elaborado un documento del que te mando el enlace por si le quieres echar un ojo.

https://www.esmo.org/content/download/46499/855050/file/ESMO-Medicina-Personalizada-Guia-para-Pacientes.pdf

Galo y yo hemos mantenido una larga conversación en la que me aclaró algunas lagunas, y ha ido mandando una serie de estudios publicados y revisados por él, que ofrecen un panorama más conforme a una realidad entre muy modesta e insignificante clínicamente que las promesas propagadas, y las expectativas e ilusiones generadas.

20160228-RevNar, Oncología personalizada, origen, optimismo y potencialidad. Prasad

Prasad V, Fojo T, Brada M. Precision oncology: origins, optimism, and potential. Lancet Oncol. 2016 Feb;17(2):e81-6.

Imatinib, la primera y posiblemente la mejor terapia dirigida, se convirtió en el punto de partida para el desarrollo de fármacos dirigidos a dianas moleculares, considerada crucial para los tumores. A medida que el desarrollo se desplegaba, se producía una revolución en la velocidad y el coste de la secuenciación genética. El resultado -un arsenal de fármacos y una serie de dianas moleculares- sentó las bases para la oncología de precisión, una hipótesis de que el tratamiento del cáncer se podría mejorar notablemente si las terapias fueran guiados por las alteraciones genómicas de un tumor.

Tras extraer lecciones de las bases biológicas del cáncer y las investigaciones empíricas recientes, Prasad y col proporcionan una visión más moderada de la promesa de precisión en la oncología. En última instancia, lo importante no es la promesa, sino el umbral en el que los hechos pueden declararse como éxitos reales. Los autores revisan los informes de oncología de precisión, de diagnósticos de precisión y nuevos enfoques de radioterapia. Aunque la evidencia confirmatoria es escasa, estas intervenciones han sido ampliamente fomentadas y apoyadas. Los autores llegan a la conclusión de que la ruta actual probablemente no será exitosa o, como mínimo, tendrá que someterse a ajustes sustanciales antes de que pueda tener éxito.

Por el bien de los pacientes con cáncer, sería deseable que la oncología de precisión pudiera cumplir sus promesas. Sin embargo, hasta que no haya estudios que lo confirmen, en febrero de 2016 la oncología de precisión permanece en el estatus de no demostrada, y como tal es una hipótesis que necesita rigurosas pruebas.

20161223-ECA CHART-1 39w, InsCard [CélMadrCardiopoy vs sham], =Filkenstein. Bartunet

Bartunek J, Terzic A, Davison BA, et al. Cardiopoietic cell therapy for advanced ischemic heart failure: results at 39 weeks of the prospective, randomized, double blind, sham-controlled CHART-1 clinical trial. Eur Heart J. 2016 Dec 23. pii: ehw543.

OBJETIVOS: Las células cardiopoyéticas, producidas mediante condicionamiento cardiogénico de las células madre mesenquimales de los pacientes, han mostrado alguna eficacia preliminar. El estudio CHART-1 (Congestive Heart Failure Cardiopoietic Regenerative Therapy) tuvo como objetivo validar la eficacia y seguridad de la bio-terapia basada en la cardiopoyesis en una amplia cohorte de pacientes con insuficiencia cardíaca.

MÉTODOS: Este ensayo clínico multinacional, doble ciego (con control simulado) se llevó a cabo en 39 hospitales. Se seleccionaron 484 pacientes con insuficiencia cardíaca isquémica sintomática en terapia previamente guiada por un protocolo, de los que 348 se sometieron a crecimiento de células madre mesenquimatosas por cultivo de médula ósea. Los 315 que alcanzaron >24 millones de células madre mesenquimatosas fueron aleatoriamente asignados al grupo de células cardiopoyéticas implantadas endiomiocárdicamente mediante un catéter de retención mejorada (n= 157), o al grupo simulado, con el mismo procedimiento pero sin células cardiopoyéticas (n= 158). De los aleatorizados, los procedimientos se llevaron a cabo en 120 pacientes con células cardiopoyéticas y 151 pacientes con simulación.

La variable principal de eficacia fue la combinada jerárquica de Finkelstein-Schoenfeld (mortalidad por cualquier causa, empeoramiento de la insuficiencia cardíaca, puntuación del cuestionario Minnesota Living with Heart Failure, distancia caminada en 6 minutos, fracción de eyección y volumen sistólico final del ventrículo) a las 39 semanas.

RESULTADOS: No se encontró diferencia estadísticamente significativa en la variable primaria entre ambos grupos, pues el estimador de Mann-Whitney mostró que la terapia con células fue mejor que la simulación en un 54%, pero con un IC 95%, 47% a 61%, que atraviesa el 50%, p = 0,27.

                 Entre los varios análisis de subgrupos exploratorios se encontró que el subgrupo de pacientes que en el inicio tenían un volumen diastólico final 200-300 ml (60% de los pacientes) tenía menor resultado con la terapia que con la simulación, con un estimador Mann-Whitney 61% (IC 95%, 52% a 70%), p= 0,015.

No se observaron diferencias en los eventos adversos graves. Un paciente con terapia cardiopoyética (0,9%) y nueve en terapia simulada (5,4%) experimentaron una muerte abortada o súbita fatal.

CONCLUSIÓN: No se encontró diferencia estadísticamente significativa en la variable principal entre ambos grupos, con una seguridad demostrada en toda la cohorte. Se justifica una posterior evaluación de la terapia con células madre cardiopoyéticas en pacientes con un volumen diastólico final elevado.

20160930-EstRet 2,2y, tamox +ISRS inhib CYP2D6 [sí fluo paro vs no], =0,6pc Mort.

Donneyong MM, Bykov K, Bosco-Levy P, Dong YH, Levin R, Gagne JJ. Risk of mortality with concomitant use of tamoxifen and selective serotonin reuptake inhibitors: multi-database cohort study. BMJ. 2016 Sep 30;354:i5014.

En septiembre de 2016 Donneyong y col publicaron un estudio retrospectivo de bases de datos 14.500 mujeres de 55 años (DE 13) con cáncer de mama, que habían tomado tamoxifeno más un antidepresivo ISRS. El tamoxifeno es un profármaco se convierte por la citocromo P450 en dos metabolitos activos, uno de los cuales, endoxifeno, lo hace por medio de su isoenzima CYP2D6. Dado que fluoxetina y paroxetina son potentes inhibidores del isoenzima CYP2D6, esto pude interferir en la biodisponibilidad de endoxifeno, lo cual podría traducirse en más mortalidad, al compararlo con ISRS que no inhiben la citada isoenzima.

Con una media de 2,2 años de seguimiento, y tras los ajustes por las covariables de las que dispusieron los autores, encontraron una similar tasa de mortalidad de 5,8% por año en ambos grupos, que fue consistente tras los análisis de sensibilidad que practicaron.

20160512-ECA, [Tecarfarina vs WARF], =TRT con y sin Mtos interacc CYP2C9. Whitlock

Whitlock RP, Whitlock R, Fordyce CB, et al. A randomised, double blind comparison of tecarfarin, a novel vitamin K antagonist, with warfarin. The EmbraceAC Trial. Thromb Haemost. 2016 May 12;116(2).

                  Warfarina se metaboliza principalmente a través del sistema enzimático del citocromo P-450 hepático. Su más activo S-enantiómero S más se aclara mediante la isoenzima CYP2C9. Estudios recientes han descubierto que los polimorfismos genéticos de CYP2C9, específicamente los alelos CYP2C9 * 2 y CYP2C9 * 3, que se encuentran en aproximadamente el 30% de los caucásicos, contribuyen a disminuir el porcentaje de Tiempo en Rango Terapéutico (TRT del INR entre 2 y 3) con warfarina y peores resultados clínicos, con un riesgo más de dos veces mayor de Hemorragia mayor en comparación con los alelos del tipo salvaje.

Tecarfarina es metabolizada por la carboxilesesterasa humana 2 (hCE2), que es una enzima abundante presente en microsomas hepáticos, suero y muchos tejidos. Debido a que su metabolismo es independiente del citocromo, la actividad anticoagulante de tecarfarina no se ve afectada por las variaciones genéticas en CYP2C9.

                 Tomada como biomarcador la isoenzima CYP2C9 para una medicina personalizada, se puede esperar que los medicamentos cuyo metabolismo esté mediado por la citada isoenzima, potencialmente ofrecerán peor resultado con warfarina que con tecarfarina, cuyo metabolismo no está mediado por ningún isoenzima del citocromo P-450. En 2016 Whitlock y col publicaron un ensayo clínico en que se aleatoriamente se asignó tecarfarina a un grupo de pacientes con indicación de anticoagulación y warfarina al otro similar. Tras la exposición o no exposición concomitante a fármacos que interaccionan con la CYP2C9, no hubo diferencia estadísticamente significativa entre el 72% y 70% de Tiempo en Rango Terapéutico. En un subgrupo de pacientes con válvulas mecánicas cardíacas, no hubo diferencias entre el 76% y 69% de TRT (p= 0,09).

20070424-Reanál ECA CHARISMA, no confirm interac ex vivo CLOP y Estat CYP3A4 Saw

Saw J, Brennan DM, Steinhubl SR, Bhatt DL, on behalf of the CHARISMA Investigators. Lack of evidence of a clopidogrel-statin interaction in the CHARISMA trial. J Am Coll Cardiol. 2007 Jul 24;50(4):291-5.     

Estudios mecanísticos farmacodinámicos de agregación plaquetaria ex vivo habían mostrado una interacción mediada por la metabolización a través de la isoenzima CYP3A4 de determinadas estatinas y también del clopidogrel. La interacción ex vivo podría darse o no también in vivo. Por esa razón, Saw y col hicieron un reanálisis del ensayo CHARISMA. Después de 28 meses de seguimiento no encontraron diferencia estadísticamente significativa en la variable compuesta Infarto de miocardio, Ictus o Mortalidad CV entre el subgrupo de clopidogrel más estatinas metabolizadas por la CYP3A4 y el subgrupo de clopidogrel más estatinas no metabolizadas por la CYP3A4.

20101220- RevSist, Interacción CLOP e IBP inhibidores de la CYP2C9. Oficina Eval Mtos del SES

Ante las controversias que provocó la alerta de la interacción en la agregación plaquetaria ex vivo entre clopidogrel y los IBP omeprazol, lansoprazol y esomeprazol, dado que éstos son inhibidores de la CYP2C19 (isoenzima mediante la cual también se metaboliza clopidogrel), el 20-dic-2010 la Oficina de Evaluación de Medicamentos del Servicio Extremeño de Salud publicó una revisión titulada «Interacción clopidogrel e IBP y su relevancia clínica” (disponible en: http://evalmedicamento.weebly.com/evaluaciones/interaccin-de-clopidogrel-e-inhibidores-de-la-bomba-de-protones-y-su-relevancia-clnica).

La revisión concluyó que en esa fecha no había evidencias concluyentes que demuestraran peor resultado de eventos cardiovasculares con clopidogrel más los IBP inhibidores de CYP2C19 (omeprazol, lansoprazol y esomeprazol) respecto a clopidogrel más los no inhibidores (pantoprazol).

 

[1] Zigmunt Bauman. Mortalidad, inmortalidad y otras estrategias de vida (del original: Mortality, inmortality and other lige strategies, 1992). Traducción de Javier Eraso Ceballos. Ed Sequitur. 2014. Madrid. Cap 4: La modernidad o deconstruyendo la muerte. p. 179-216.